Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) достигли прорыва в понимании того, что происходит в ухе во время потери слуха, и идентифицировали ген, который связывает глухоту с гибелью клеток внутреннего уха.

Открытие исследователей UCSF, которое может заложить основу для предотвращения глухоты, было опубликовано 22 декабря 2023 года в журнале Journal of Clinical Investigation Insight и связывает исследования на животных по потере слуха с редким типом наследственной глухоты у людей. люди. В обоих случаях мутации гена TMTC4 вызывают молекулярный эффект домино, известный как ответ развернутого белка (UPR), который приводит к гибели волосковых клеток во внутреннем ухе.
Потеря слуха из-за воздействия громкого шума или таких лекарств, как цисплатин (распространенная форма химиотерапии), также связана с активацией UPR в волосковых клетках, что позволяет предположить, что UPR может лежать в основе нескольких различных форм глухоты, по мнению исследователей.

Блокировка UPR

Существует несколько препаратов, которые блокируют UPR и останавливают потерю слуха у лабораторных животных. По мнению исследователей, новые результаты дают веские основания для тестирования этих препаратов на людях, которые рискуют потерять слух.
«Каждый год миллионы взрослых американцев теряют слух из-за воздействия шума или старения, но остается загадкой, что происходит не так», — говорит Дилан Чен, доктор медицинских наук, соавтор статьи и директор Детского коммуникационного центра. (CCC) в отделении отоларингологии UCSF. «Теперь у нас есть убедительные доказательства того, что TMTC4 является геном глухоты человека и что UPR является реальной мишенью для предотвращения глухоты».

Саморазрушающиеся волосковые клетки ушей

В 2014 году Эллиот Шерр, доктор медицинских наук, директор Программы исследований развития мозга UCSF и соавтор статьи, заметил, что у нескольких его молодых пациентов с пороками развития головного мозга были мутации TMTC4. Но лабораторные исследования этого гена вскоре оказались загадкой.
«Мы ожидали, что у мышей с мутациями TMTC4 на раннем этапе будут серьезные дефекты головного мозга, как у тех педиатрических пациентов, но, к нашему удивлению, поначалу они казались нормальными», — говорит Шерр. «Но когда эти животные выросли, мы увидели, что они не вздрагивают в ответ на громкий шум. Они оглохли после того, как повзрослели».
Шерр сотрудничал с Чаном, экспертом по внутреннему уху, чтобы выяснить, что происходит с мышами, что выглядело как ускоренная версия возрастной потери слуха у людей. Они показали, что мутации TMTC4 заставляют волосковые клетки в ухе самоуничтожаться, и громкий шум делает то же самое. В обоих случаях волосковые клетки были наводнены избытком кальция, нарушая баланс других клеточных сигналов, включая UPR.
Но они обнаружили, что есть способ остановить это. ISRIB, препарат, разработанный в Калифорнийском университете в Сан-Франциско для блокировки механизма самоуничтожения UPR при черепно-мозговой травме, предотвратил глухоту у животных, подвергшихся воздействию шума.

Ген глухоты человека 

В 2020 году ученые из Южной Кореи под руководством Бонг Джик Кима, доктора медицинских наук, связали результаты Чана и Шерра, полученные в 2018 году, с генетическими мутациями, которые они обнаружили у двух братьев и сестер, которые потеряли слух в возрасте около 20 лет. Мутации были в TMTC4 и соответствовали тем, что Чан и Шерр наблюдали у животных, хотя они отличались от мутаций у педиатрических неврологических пациентов Шерра.
«Редко удается так быстро связать исследования на мышах с людьми», — говорит Шерр. «Благодаря нашим корейским сотрудникам нам стало легче доказать актуальность нашей работы для многих людей, которые со временем глохнут».
Ким, отоларинголог из Медицинского колледжа Национального университета Чунгнам (Корея), способствовал доставке клеток от этих пациентов в UCSF. Шерр и Чан проверили эти клетки на активность UPR и обнаружили, что действительно этот вариант мутации TMTC4 запускает деструктивный путь UPR в человеческом контексте.
Когда Чан и Шерр мутировали TMTC4 только в волосковых клетках мышей, мыши оглохли. Когда они мутировали TMTC4 в клетках членов корейской семьи, которые не оглохли, а также в лабораторных клеточных линиях человека, UPR заставил клетки самоуничтожиться. TMTC4 был не просто геном глухоты у мышей — он был геном глухоты и у людей.

Перевод открытия для предотвращения глухоты 

Понимание мутаций TMTC4 дает исследователям новый способ изучения прогрессирующей глухоты, поскольку она имеет решающее значение для поддержания здоровья внутреннего уха взрослого человека.
Мутации имитируют повреждения, вызванные шумом, старением или такими лекарствами, как цисплатин.
Исследователи предвидят будущее, в котором люди, которым приходится принимать цисплатин или которым приходится подвергаться воздействию громкого шума по работе, будут принимать препарат, который ослабляет UPR и предотвращает отмирание волосковых клеток, сохраняя при этом слух.
Наука также предполагает, что УПО может быть нацелен на другие ситуации, когда нервные клетки перегружаются и умирают, включая болезни, которые долгое время считались неизлечимыми, такие как болезнь Альцгеймера или болезнь Лу Герига.
«Если есть какой-то способ остановить отмирание волосковых клеток, то именно так мы сможем предотвратить потерю слуха», — говорит Чан.

Фото: Dreamstime

Read More